ся изучение ее функционирования. Процесс валидации (аттестации)
включает в себя:

- определение профилей воздушных потоков (карта пространственного
распределения);

- определение профилей механических частиц (карта
пространственного распределения);

- определение профилей микроорганизмов (карта контаминации).

6.3. Периодическая валидация проводится каждые полгода.

6.4. Карта микробной контаминации, полученная при аттестации чистого
помещения, выявляет точки наибольшего бактериального загрязнения. Эта карта
служит основой для составления плана отбора проб при текущем контроле, учитывая
потенциальное влияние на контаминацию продукта.

6.5. Зоны непосредственного контакта воздуха и поверхностей с
емкостями, содержащими стерильный продукт, являются критическими и тщательно
контролируемыми. При операциях асептического наполнения к таким зонам относятся
места подачи стерильных емкостей и крышек и места наполнения.

6.6. Ключевыми точками для отбора проб при текущем мониторинге
являются следующие:

- зоны наиболее высокой вероятности контаминации продукта;

- зоны наибольшего риска скопления микроорганизмов при нормальном
рабочем процессе (накопление пыли на поверхностях с электростатическими
свойствами, более холодных поверхностях; дверные ручки и т.д.);

- труднодоступные зоны для уборки и дезинфекции;

- точки смежных зон A, B (100);

- потенциальные источники контаминации;

- зоны возмущения воздушного потока рельефом поверхности,
смешение потоков.

6.7. В первую очередь микробиологическому мониторингу должны
подвергаться следующие элементы производственной среды:

- воздух помещений;

- технологическое оборудование;

- инструментарий;

- рабочие поверхности;

- руки оператора в перчатках;

- одежда персонала;

- контейнеры, в которых хранится продукт;

- вода;

- сжатый воздух, инертные газы.

Реже, но периодически контролируемыми являются также:

- стены, пол и потолок помещения;

- двери;

- мебель и транспортные тележки;

- контейнеры для сбора отходов;

- инструменты и приборы для тестирования.

6.8. Система подготовки и распределения воды также может быть
источником контаминации. Микробиологическое качество воды является ключевым
фактором для производства МИБП, так как она используется для приготовления
препаратов и для различных процессов мойки и ополаскивания. В системе
распределения воды следует выбрать контрольные точки, при необходимости
оборудовать порты для отбора проб.

6.9. Ниже приводятся некоторые примеры точек отбора проб, которые
могут считаться наиболее существенными.

 

┌────────────────────────┬───────────────────────────────────────┐

│       Система          │          
Точка отбора пробы         
│

├────────────────────────┼───────────────────────────────────────┤

│Воздух (линия розлива)  │Около наполняемых емкостей             │

│Воздух помещения        │Точки входа и выхода
вентиляционной    │

│                        │системы, зона
манипуляций с продуктом  │

│Вода                    │Кран
водопользования или наполнительной│

│                        │емкости                                │

│Поверхность
(помещение) │Рабочий стол                           │

│Поверхность
(оборудова- │Поверхности, контактирующие с продуктом│

│ние)                    │                                       │

│Оператор линии
розлива  │Руки в перчатках                       │

│Сжатый воздух           │Наиболее удаленная от
компрессора точка│

│Ламинарный поток        │Около объектов, создающих
возмущение   │

│                        │потока                                 │

└────────────────────────┴───────────────────────────────────────┘

 

6.10. Перечисленные выше точки отбора проб выбираются каждым
предприятием индивидуально, с учетом конкретных производственных условий и
зависят также от:

- планировочных решений;

- конфигурации линии розлива;

- данных валидации;

- архивных данных о процессе;

- методологии тестирования и т.д.

6.11. Число контрольных точек на одно помещение при текущем
контроле:

- воздух - не менее трех;

- поверхности - не менее трех;

- руки - у каждого оператора.

 

7. Частота и время отбора проб

 

7.1. Частота отбора проб зависит от установленного класса чистоты
для данного помещения и от вида обработки, которой подвергается продукт далее в
процессе его производства.

7.2. Зоны класса A (100) должны проверяться каждую рабочую смену,
зоны класса B (100) также могут проверяться каждую смену или ежедневно, в то
время как вспомогательные зоны могут проверяться с меньшей периодичностью,
например: зоны класса C (10000) - два раза в неделю, зоны класса D (100000) -
еженедельно.

7.3. Для сравнительного анализа состояний производственной среды
отбор проб должен проводиться в одно и то же фиксированное в плане время, т.е.
приходиться на равнозначную по интенсивности технологического процесса
временную точку.

7.4. Следующие временные точки для отбора проб являются
обязательными:

 

┌─────────────────────────────┬──────────────────────────────────┐

│  Контроль элементов среды   │               Время             
│

├─────────────────────────────┼──────────────────────────────────┤

│Воздух                       │Во время
работы                   │

│Поверхности                  │Перед работой                     │

│Руки оператора               │Перед выполнением
асептических    │

│                             │манипуляций                       │

└─────────────────────────────┴──────────────────────────────────┘

 

Дополнительно могут проводиться исследования по окончании работы
для оценки бактериальной нагрузки за рабочую смену.

7.5. Периодичность проведения микробиологического мониторинга
может значительно варьироваться в зависимости от:

- типа производимого продукта;

- планировочных и технологических решений;

- степени вмешательства человека в процесс;

- использования терминальной стерилизации;

- данных предшествующего контроля и прочих факторов.

7.6. Технологический процесс, включающий ручные операции, имеет
повышенный риск контаминации продукта, в этих случаях частоту проведения
текущего контроля следует увеличить.

7.7. Ниже в таблице приводится рекомендуемая периодичность
проверки контролируемой среды.

 




Зоны отбора проб          


Периодичность отбора проб




Асептически изготовляемые
МИБП                




Помещения или зоны A
(100)          


каждую смену             




Окружающие зоны B (100)
для зон клас-
са A (100)                          


каждую смену или ежедневно




Вспомогательные зоны C
(10000)      


два раза в неделю        




Зоны класса D (100000) или
вспомога-
тельные зоны потенциального воздей- 
ствия на продукт                    


еженедельно              




Другие вспомогательные
зоны, не имею-
щие потенциального контакта с продук-
том                                 


один раз в две недели    




Терминально стерилизуемые
МИБП <*>               




Зоны прямого контакта с
продуктом   


один раз в неделю        




Зоны, не имеющие прямого
воздействия
на продукт                          


один раз в две недели    




Стерильные МИБП для
наружного применения           




Зоны прямого контакта с
продуктом   
<**>                                



один раз в две недели    




Зоны, не имеющие прямого
воздействия
на продукт                          


один раз в три недели    




 

    --------------------------------

<*> Если существуют требования к проверке биологической
нагрузки продукта.

<**> Если в течение 12 месяцев не обнаруживается
значительных отклонений в результатах, полученных при проверке, периодичность
можно уменьшить до одного раза в три недели.

 

8. Объем пробы

 

8.1. Объем пробы воздуха должен быть достаточным как для
обнаружения микроорганизмов в заданном объеме воздуха, так и для роста
дискретных и пригодных к подсчету колоний на фильтрующей мембране или агаровой
пластине.

8.2. Оптимальным количеством КОЕ, выросших на мембране, считается
менее 30 и на агаровых пластинах (чашках Петри) - менее 300 колоний.

8.3. Для импакторов и центрифужных пробоотборников одним из
ограничивающих факторов является высыхание поверхности агара при больших
объемах проб, а также возможность повреждения целостности агарового слоя
(растрескивание).

8.4. Объем пробы воздуха должен устанавливаться опытным путем, с
учетом характеристик используемого пробоотборника и концентрации
микроорганизмов в тестируемой зоне.

8.5. Для снятия смывов с плоских поверхностей рекомендуемой
является площадь размером 24 - 30 кв. см, а также стандартные места, например,
отпечатки пальцев на агаре, смыв тампоном с предплечий рук на халатах у
операторов.

 

9. Выбор питательной среды

 

9.1. Выбор питательной среды для проведения микробиологического
мониторинга является одним из важных факторов. Питательная среда должна
поддерживать рост широкого спектра микроорганизмов, включая дрожжи и грибы.

9.2. Приемлемой средой для контроля микробной загрязненности
является среда N 1 (по ГФ изд. XI, вып. 2, с. 200) для бактерий и среда N 2
(агар Сабуро) для дрожжей и грибов. Посевы на среде N 1 инкубируются при
температуре от 30 до 35 °C в течение 48 ч, на агаре Сабуро - от 20 до 25 °C в
течение 72 ч.

9.3. Перед исследованиями разлитые в чашки Петри или на пластины
питательные среды необходимо выдерживать в термостате при темпе